藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄3

生物制品

第一章  范疇

第一條 生物制品的配制方式 是操縱產(chǎn)品品質(zhì)的主要因素。選用以下制取方式的生物制品屬本附錄適用的范疇：

（一）微生物菌種和細(xì)胞培養(yǎng)基，包含DNA重組或雜交瘤技術(shù)性；

（二）生物組織獲取；

（三）根據(jù)試管胚胎或小動(dòng)物身體內(nèi)的活生物繁育。

第二條 本附錄所說生物制品包含：病菌類疫苗（含類毒素）、病毒感染類疫苗、抗毒素及抗血清、血制品、細(xì)胞因子、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、酶、按藥品管理方法的身體內(nèi)及血液制品產(chǎn)品，及其其他生物活性中藥制劑，如內(nèi)毒素、抗原體、超敏反應(yīng)當(dāng)原、單抗、抗原抗體一氧化氮合酶、免疫增強(qiáng)劑及微生態(tài)制劑等。

第三條 生物制品的制造和質(zhì)量管理理應(yīng)合乎本附錄規(guī)定和國(guó)家有關(guān)要求。

第二章 標(biāo)準(zhǔn)

第四條 生物制品具備下列獨(dú)特性，理應(yīng)對(duì)生物制品的生產(chǎn)過程和正中間設(shè)備的檢測(cè)開展獨(dú)特操縱：

（一）生物制品的制造涉及到微生物全過程和生物技術(shù)，如細(xì)胞培養(yǎng)基、活生物原材料獲取等。這種生產(chǎn)過程存有原有的可塑性，因此其副產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特點(diǎn)也存有可塑性，乃至塑造環(huán)節(jié)中所使用的物品也是環(huán)境污染微生物菌種生長(zhǎng)發(fā)育的優(yōu)良培養(yǎng)液。

（二）生物制品質(zhì)量管理所采用的分子生物學(xué)剖析技術(shù)性通常比物理化學(xué)測(cè)量具備較大的可塑性。

（三）為增強(qiáng)商品效價(jià)（抗原性）或保持生物活性，常需在產(chǎn)品中添加佐劑或保護(hù)膜，導(dǎo)致一部分檢測(cè)新項(xiàng)目不可以在做成產(chǎn)品后開展。

第三章 工作人員

第五條 從業(yè)生物制品生產(chǎn)制造、品質(zhì)保證、質(zhì)量管理以及他有關(guān)工作人員（包含清理、維修人員）均應(yīng)按照其制造的產(chǎn)品和所擔(dān)任的生產(chǎn)加工實(shí)際操作開展專業(yè)技能和安全防護(hù)需求的學(xué)習(xí)培訓(xùn)。

第六條 企業(yè)生產(chǎn)管理責(zé)任人、質(zhì)量控制責(zé)任人和質(zhì)量受權(quán)人理應(yīng)具備相對(duì)的專業(yè)技能（分子生物學(xué)、生物學(xué)、病毒學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物制品學(xué)等），并可以在生產(chǎn)制造、質(zhì)量控制中做好本職工作。

第七條 理應(yīng)對(duì)所生產(chǎn)制造種類的生物安全開展評(píng)定，依據(jù)評(píng)定結(jié)果，對(duì)生產(chǎn)制造、檢修、檢測(cè)、小動(dòng)物喂養(yǎng)的使用工作人員、管理者注射相對(duì)應(yīng)的疫苗，并按時(shí)常規(guī)體檢。

第八條 身患傳染性疾病、皮膚疾病及其肌膚有創(chuàng)口者、對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)和安全系數(shù)有潛在性不良干擾的工作人員，均不可進(jìn)到生產(chǎn)制造棚開展使用或產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)。

沒經(jīng)許可的工作人員不可進(jìn)到生產(chǎn)制造實(shí)際操作棚。

第九條 從業(yè)卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)制造的技術(shù)人員理應(yīng)按時(shí)開展肺臟X光透視圖或其他有關(guān)新項(xiàng)目身體狀況查驗(yàn)。

第十條 生產(chǎn)制造期內(nèi)，未選用要求的去環(huán)境污染對(duì)策，職工不可從觸碰活生物體或動(dòng)物體的棚域穿越到生產(chǎn)制造其他商品或解決不一樣生物體的棚域中去。

第十一條 從業(yè)生產(chǎn)制造實(shí)際操作的技術(shù)人員理應(yīng)與小動(dòng)物喂養(yǎng)工作人員分離，不可擔(dān)任。

第四章 棚與機(jī)器設(shè)備

第十二條 生物制品工作環(huán)境的氣體潔凈度等級(jí)等級(jí)理應(yīng)與商品和生產(chǎn)制造實(shí)際操作相一致，棚與設(shè)備不解決原材料、化工中間體和制成品導(dǎo)致環(huán)境污染。

第十三條 生產(chǎn)過程中涉及到高風(fēng)險(xiǎn)因素的實(shí)際操作，其空氣凈化設(shè)備等設(shè)備還理應(yīng)合乎特別要求。

第十四條 生物制品的生產(chǎn)加工實(shí)際操作理應(yīng)在合乎下表中要求的相對(duì)應(yīng)等級(jí)的潔凈棚內(nèi)開展，未列舉的實(shí)際操作可參考下表在適度等級(jí)的潔凈棚內(nèi)開展：

第十五條 在生產(chǎn)過程中應(yīng)用一些特殊活生物的環(huán)節(jié)，理應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)施狀況，采取有效的防止交叉式環(huán)境污染對(duì)策，如應(yīng)用專用型棚和機(jī)器設(shè)備、分階段生產(chǎn)過程、應(yīng)用密閉式系統(tǒng)軟件等。

第十六條 滅活疫苗（包含基因重組疫苗）、類毒素和病菌提取液等商品消滅后，可更替應(yīng)用同一罐裝間和灌裝、干凍設(shè)備。每一次散裝后，理應(yīng)采用充足的去環(huán)境污染對(duì)策，必需時(shí)理應(yīng)開展殺菌和清理。

第十七條 卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)制造棚務(wù)必與其他產(chǎn)品生產(chǎn)制造棚嚴(yán)苛分離，生產(chǎn)制造中涉及到活微生物的生產(chǎn)設(shè)備理應(yīng)專用型。

第十八條 高致病芽胞菌實(shí)際操作直到消滅全過程進(jìn)行前理應(yīng)應(yīng)用專用型設(shè)備。炭疽菌、瘦臉針?biāo)鬆钛堪麠U菌和破傷風(fēng)針?biāo)鬆钛堪麠U菌產(chǎn)品須在相對(duì)應(yīng)專用型設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)制造。

第十九條 其他類型芽胞菌商品，在某一設(shè)備或一套設(shè)施中分期付款交替生產(chǎn)制造芽胞菌產(chǎn)品時(shí)，在所有時(shí)間只有生產(chǎn)制造一種商品。

第二十條 應(yīng)用密閉式系統(tǒng)軟件開展微生物發(fā)酵的可以在同一棚域與此同時(shí)生產(chǎn)制造，如單抗和重組DNA產(chǎn)品。

第二十一條 無(wú)菌檢測(cè)中藥制劑生產(chǎn)制造棚域理應(yīng)合乎潔凈度等級(jí)等級(jí)規(guī)定，并維持相對(duì)性正壓力；實(shí)際操作有發(fā)病效果的微生物菌種理應(yīng)在專業(yè)的棚域內(nèi)開展，并維持相對(duì)性負(fù)壓力；選用無(wú)菌檢測(cè)處理工藝病原菌的負(fù)壓力棚或超凈工作臺(tái)，其周邊環(huán)境理應(yīng)是相對(duì)性正壓力的潔凈棚。

第二十二條 有菌（毒）實(shí)際操作棚理應(yīng)有單獨(dú)的空氣凈化設(shè)備。來(lái)源于病原菌實(shí)際操作棚的氣體不可循環(huán)系統(tǒng)應(yīng)用；來(lái)源于危險(xiǎn)度為二類以上病原菌實(shí)際操作棚的氣體理應(yīng)根據(jù)除菌過濾器排出，過濾裝置的特性理應(yīng)定期維護(hù)。

第二十三條 用以生產(chǎn)加工解決活生物的生產(chǎn)加工實(shí)際操作棚和機(jī)器設(shè)備理應(yīng)有利于清理和去環(huán)境污染，清理和去環(huán)境污染的有效理應(yīng)通過認(rèn)證。

第二十四條 用以活生物塑造的機(jī)器設(shè)備理應(yīng)可以避免塑造物遭受外源性環(huán)境污染。

第二十五條 管路系統(tǒng)軟件、閘閥和呼吸過濾器理應(yīng)有利于清理和殺菌。宜選用線上清理、線上消毒系統(tǒng)軟件。密閉式器皿（如發(fā)酵設(shè)備）的閘閥理應(yīng)能用蒸氣殺菌。呼吸過濾器應(yīng)是疏水性材料，且應(yīng)用有效期理應(yīng)工作經(jīng)驗(yàn)證。

第二十六條 理應(yīng)按時(shí)確定涉及到菌毒種或商品立即裸露的防護(hù)、封閉系統(tǒng)無(wú)滲漏風(fēng)險(xiǎn)性。

第二十七條 生產(chǎn)過程中被病原菌環(huán)境污染的物件和機(jī)器設(shè)備理應(yīng)與未采用的殺菌物件和機(jī)器設(shè)備分離，并有顯著標(biāo)示。

第二十八條 在生產(chǎn)過程中，如必須稱重一些添加物或成份（如緩沖溶液），生產(chǎn)制造棚域可儲(chǔ)放少許原材料。

第二十九條 潔凈棚內(nèi)安裝的凍庫(kù)和控溫棚，理應(yīng)采取相應(yīng)的分隔和避免環(huán)境污染的對(duì)策，防止對(duì)生產(chǎn)制造棚導(dǎo)致環(huán)境污染。

 

第五章 小動(dòng)物棚及有關(guān)事宜

第三十條 用以生物制品生產(chǎn)制造的小動(dòng)物棚、品質(zhì)計(jì)量檢定小動(dòng)物棚、生產(chǎn)制造棚理應(yīng)分別分離。小動(dòng)物棚的設(shè)計(jì)方案、修建及小動(dòng)物喂養(yǎng)管理方法規(guī)定等，理應(yīng)合乎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理方法的相應(yīng)要求。

第三十一條 理應(yīng)對(duì)生產(chǎn)制造及檢查用小動(dòng)物的身體狀況開展監(jiān)管并有相對(duì)應(yīng)詳盡紀(jì)錄，內(nèi)容最少包含小動(dòng)物由來(lái)、動(dòng)物繁殖和喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)、小動(dòng)物健康情況等。

第三十二條 生產(chǎn)制造和計(jì)量檢定用小動(dòng)物理應(yīng)合乎《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)定。

第六章 企業(yè)生產(chǎn)管理

第三十三條 當(dāng)原輔材料的檢測(cè)周期時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，容許檢測(cè)進(jìn)行前交付使用，但僅有所有檢測(cè)結(jié)果符合規(guī)定時(shí)，制成品才可以海關(guān)放行。

第三十四條 生產(chǎn)制造和計(jì)量檢定用體細(xì)胞需建立和完善的細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)軟件（初始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作中細(xì)胞庫(kù)）。細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)軟件的創(chuàng)建、維護(hù)保養(yǎng)和計(jì)量檢定理應(yīng)合乎《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)定。

第三十五條 生產(chǎn)制造和計(jì)量檢定用菌毒種理應(yīng)建立健全的種籽批系統(tǒng)軟件（初始種籽批、主代種子批和工作中種籽批）。菌毒種種子批系統(tǒng)軟件的創(chuàng)建、維護(hù)保養(yǎng)、儲(chǔ)存和計(jì)量檢定理應(yīng)合乎《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)定。

第三十六條 理應(yīng)根據(jù)持續(xù)批號(hào)商品的一致性確定種籽批、細(xì)胞庫(kù)的適用范圍。種籽批和細(xì)胞庫(kù)創(chuàng)建、儲(chǔ)存和采用的方法，理應(yīng)可以防止環(huán)境污染或基因變異的風(fēng)險(xiǎn)性。

第三十七條 種籽批或細(xì)胞庫(kù)和制成品中間的傳代培養(yǎng)數(shù)量（增長(zhǎng)頻次、傳代培養(yǎng)頻次）理應(yīng)與已準(zhǔn)許申請(qǐng)注冊(cè)材料中的要求一致，不可隨生產(chǎn)規(guī)模轉(zhuǎn)變而更改。

第三十八條 理應(yīng)在適度可控自然環(huán)境下創(chuàng)建種籽批和細(xì)胞庫(kù)，以維護(hù)種籽批、細(xì)胞庫(kù)及其使用工作人員。在創(chuàng)建種籽批和細(xì)胞庫(kù)的歷程中，實(shí)際操作工作人員不能在同一棚域與此同時(shí)解決不一樣活力或具備感染性的原材料（如病毒感染、細(xì)胞系或細(xì)胞株）。

第三十九條 在特定工作人員的監(jiān)管下，經(jīng)審批的工作人員才可以開展種籽批和細(xì)胞庫(kù)實(shí)際操作。沒經(jīng)準(zhǔn)許不可觸碰種籽批和細(xì)胞庫(kù)。

第四十條 種子批與細(xì)胞庫(kù)的由來(lái)、制取、存儲(chǔ)以及可靠性和恢復(fù)狀況理應(yīng)有紀(jì)錄。貯藏器皿理應(yīng)在適度溫度下儲(chǔ)存，并有明晰的標(biāo)識(shí)。冷庫(kù)的溫度理應(yīng)有持續(xù)紀(jì)錄，石蠟存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)有適度的檢測(cè)。一切偏移存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)的情形及糾正措施都應(yīng)紀(jì)錄。庫(kù)存量臺(tái)賬理應(yīng)長(zhǎng)期性儲(chǔ)存。

第四十一條 不一樣種籽批或細(xì)胞庫(kù)的存儲(chǔ)方法理應(yīng)可以避免錯(cuò)漏、搞混或交叉式環(huán)境污染。生產(chǎn)制造用種籽批、細(xì)胞庫(kù)理應(yīng)在規(guī)范的存儲(chǔ)條件下到不一樣地點(diǎn)各自保存，防止丟失。

第四十二條 在存儲(chǔ)期內(nèi)，主代種籽批和工作中種籽批存儲(chǔ)條件理應(yīng)一致；主代細(xì)胞庫(kù)和工作中細(xì)胞庫(kù)的存儲(chǔ)條件理應(yīng)一致。一旦取下應(yīng)用，不可再回到庫(kù)位存儲(chǔ)。

第四十三條 應(yīng)當(dāng)《中華人民共和國(guó)藥典》中的“生物制藥分次技術(shù)規(guī)范”對(duì)生物制藥分次并定編生產(chǎn)批號(hào)。

第四十四條 理應(yīng)開展培養(yǎng)液適用范圍查驗(yàn)實(shí)驗(yàn)。培養(yǎng)液中不能加上沒經(jīng)許可的化學(xué)物質(zhì)。

第四十五條 向發(fā)酵設(shè)備或其他器皿中投料或從這當(dāng)中抽樣時(shí)，理應(yīng)查驗(yàn)并保證管道聯(lián)接恰當(dāng)，并在嚴(yán)控的條件下開展，保證不產(chǎn)生環(huán)境污染和錯(cuò)漏。

第四十六條 理應(yīng)對(duì)設(shè)備的離心式或混和實(shí)際操作采用隔離措施，避免操作流程中形成的飄浮顆粒造成的特異性微生物菌種蔓延。

第四十七條 培養(yǎng)液宜線上殺菌。向發(fā)酵設(shè)備或反應(yīng)釜中換氣及其加上培養(yǎng)液、酸、堿、有機(jī)硅消泡劑等成份所采用的過濾裝置宜線上殺菌。

第四十八條 理應(yīng)選用歷經(jīng)認(rèn)證的加工工藝開展病毒感染除去或消滅解決，操作流程中理應(yīng)采取有效避免已解決的設(shè)備被再度環(huán)境污染。

第四十九條 應(yīng)用二類以上病原菌開展制造時(shí)，對(duì)發(fā)生的廢棄物和異常環(huán)境污染物件理應(yīng)在原點(diǎn)消毒殺菌，徹底消滅后才可移出來(lái)工作中棚。

第五十條 不一樣商品的提純理應(yīng)各自應(yīng)用專門的層析分離柱。不一樣批號(hào)中間，理應(yīng)對(duì)層析分離柱開展清理或殺菌。不可將同一層析分離柱用以生產(chǎn)制造的差異環(huán)節(jié)。理應(yīng)明文規(guī)定層析分離柱的達(dá)標(biāo)規(guī)范、清理或滅菌方法及使用期限。層析分離柱的保存和再造理應(yīng)通過認(rèn)證。

第五十一條 對(duì)用以試驗(yàn)抽樣、檢驗(yàn)或日常檢測(cè)（如大氣采樣器）的用品和機(jī)器設(shè)備，理應(yīng)制訂嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那謇砗拖練⒕踩僮饕?guī)程，防止交差環(huán)境污染。理應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)制造的安全風(fēng)險(xiǎn)水平對(duì)用品或設(shè)施開展評(píng)定，必需時(shí)保證專物專棚專用型。

第七章 質(zhì)量控制

第五十二條 應(yīng)當(dāng)《中華人民共和國(guó)藥典》或我國(guó)藥品監(jiān)督管機(jī)構(gòu)準(zhǔn)許的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物制藥原輔材料、正中間商品、源液及制成品開展計(jì)量檢定。

第五十三條 正中間設(shè)備的檢測(cè)理應(yīng)在恰當(dāng)?shù)纳a(chǎn)制造環(huán)節(jié)進(jìn)行，當(dāng)檢測(cè)周期時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，可先開展后面加工工藝生產(chǎn)制造，待檢測(cè)及格后才可海關(guān)放行制成品。

第五十四條 必需時(shí)，正中間商品理應(yīng)備用，以達(dá)到考研復(fù)試或?qū)φ虚g操縱確定的必須，備用總數(shù)理應(yīng)充裕，并在適合條件下存儲(chǔ)。

第五十五條 理應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過程中一些加工工藝（如發(fā)醇加工工藝）的有關(guān)主要參數(shù)開展持續(xù)監(jiān)管，持續(xù)監(jiān)管數(shù)據(jù)信息理應(yīng)列入批紀(jì)錄。

第五十六條 選用連續(xù)培養(yǎng)加工工藝（如微媒介塑造）生產(chǎn)制造的，理應(yīng)依據(jù)加工工藝特性建立對(duì)應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)定。

第八章 專業(yè)術(shù)語(yǔ)

第五十七條 以下專業(yè)術(shù)語(yǔ)含意是：

(一)原材料

指生物制藥生產(chǎn)過程中采用的全部生物技術(shù)和化工材料，不包括輔材。

(二)輔料

指生物制藥在調(diào)配全過程中所采用的輔材，如佐劑、增稠劑、賦形劑等。

新版本GMP規(guī)范歸納如下所示：

GMP規(guī)范:藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)(2010年修定)原文

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則1-無(wú)菌檢測(cè)藥物

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則2-原輔料

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則3-生物制藥

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則4-血制品

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則5-藥物制劑

全文由來(lái)：http://www.emuhill.com/