藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄2

原料藥

 

第一章 范疇

第一條 本附錄適用于非無(wú)菌檢測(cè)原料藥生產(chǎn)制造及無(wú)菌檢測(cè)原料藥生產(chǎn)制造中非無(wú)菌檢測(cè)生產(chǎn)制造工藝流程的實(shí)際操作。

第二條 原料藥生產(chǎn)制造的起始點(diǎn)及工藝流程理應(yīng)與申請(qǐng)注冊(cè)準(zhǔn)許的規(guī)定一致。

第二章 棚與設(shè)備

第三條 非無(wú)菌檢測(cè)原料藥特制、干躁、破碎、包裝等生產(chǎn)制造實(shí)際操作的曝露自然環(huán)境應(yīng)當(dāng)D級(jí)潔凈棚的規(guī)定設(shè)定。

第四條 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢測(cè)新項(xiàng)目的，棚的設(shè)計(jì)方案理應(yīng)需注意避免微生物菌種環(huán)境污染，依據(jù)設(shè)備的預(yù)訂主要用途、加工工藝規(guī)定采取有效的控制方法。

第五條 質(zhì)量管理試驗(yàn)棚通常理應(yīng)與生產(chǎn)制造棚分離。當(dāng)生產(chǎn)制造使用不危害檢測(cè)結(jié)果的精確性，且檢測(cè)實(shí)際操作對(duì)生產(chǎn)制造也無(wú)不良危害時(shí)，正中間操縱試驗(yàn)棚可建在生產(chǎn)制造棚里。

第三章 機(jī)器設(shè)備

第六條 設(shè)備需要的潤(rùn)滑液、加溫或降溫物質(zhì)等，理應(yīng)防止與正中間商品或原料藥直接接觸，以防危害正中間商品或原料藥的品質(zhì)。當(dāng)一切偏移以上規(guī)定的狀況產(chǎn)生時(shí)，理應(yīng)開(kāi)展分析和適當(dāng)解決，確保對(duì)設(shè)備的品質(zhì)和主要用途無(wú)不良影響。

第七條 生產(chǎn)制造宜應(yīng)用密閉式機(jī)器設(shè)備；密閉式機(jī)器設(shè)備、管路可以按置于棚外。應(yīng)用存放同業(yè)機(jī)器設(shè)備或開(kāi)啟機(jī)器設(shè)備使用時(shí)，理應(yīng)有防止環(huán)境污染的對(duì)策。

第八條 應(yīng)用同一機(jī)械設(shè)備生產(chǎn)多種多樣化工中間體或原料藥種類(lèi)的，理應(yīng)表明機(jī)器設(shè)備可以同用的合理化，并有避免交差環(huán)境污染的對(duì)策。

第九條 無(wú)法清洗的設(shè)施或構(gòu)件理應(yīng)專(zhuān)用型。

第十條 機(jī)器設(shè)備的清理理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）同一機(jī)器設(shè)備規(guī)模性同一原料藥或分階段生產(chǎn)制造持續(xù)多個(gè)批號(hào)時(shí)，宜間距恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間段對(duì)機(jī)器設(shè)備實(shí)現(xiàn)清理，避免污染物質(zhì)（如溶解物質(zhì)、微生物菌種）的積累。若有危害原料藥品質(zhì)的殘余物，拆換批號(hào)時(shí)，務(wù)必對(duì)機(jī)器設(shè)備實(shí)現(xiàn)充分的清理。

（二）非專(zhuān)業(yè)設(shè)備拆換種類(lèi)生產(chǎn)制造前，務(wù)必對(duì)機(jī)器設(shè)備（尤其是以粗品特制逐漸的非專(zhuān)業(yè)設(shè)備）開(kāi)展充分的清理，避免交差環(huán)境污染。

（三）對(duì)殘余物的可接納規(guī)范、清理安全操作規(guī)程和清潔液的挑選 ，理應(yīng)有明文規(guī)定并詳細(xì)說(shuō)明原因。

第十一條 非無(wú)菌檢測(cè)原料藥特制加工工藝自來(lái)水最少理應(yīng)合乎純水系統(tǒng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

第四章  原材料

第十二條 入廠原材料理應(yīng)有恰當(dāng)標(biāo)志，經(jīng)抽樣（或檢測(cè)達(dá)標(biāo)）后，可與目前的庫(kù)存量（如儲(chǔ)罐中的有機(jī)溶劑或原材料）混和，經(jīng)海關(guān)放行后混合物質(zhì)料即可應(yīng)用。理應(yīng)有避免將原材料錯(cuò)放進(jìn)目前庫(kù)存量中的安全操作規(guī)程。

第十三條 選用非專(zhuān)用型槽罐車(chē)運(yùn)輸?shù)拇笞谏唐吩牧?，理?yīng)采用恰當(dāng)方法防止來(lái)源于槽罐車(chē)而致的交差環(huán)境污染。

第十四條 大的存儲(chǔ)器皿以及應(yīng)附零配件、入料管道和進(jìn)料管道都應(yīng)該有適度的標(biāo)志。

第十五條 理應(yīng)對(duì)每次原材料最少做一項(xiàng)辨別實(shí)驗(yàn)。如原料藥制造業(yè)企業(yè)有經(jīng)銷(xiāo)商稅務(wù)系統(tǒng)時(shí)，經(jīng)銷(xiāo)商的檢測(cè)報(bào)告可以用于取代其他新項(xiàng)目的檢測(cè)。

第十六條 加工工藝改性劑、有危害或有有毒的原材料、其他獨(dú)特原材料或遷移到本公司另一生產(chǎn)制造場(chǎng)所的原材料可以免檢標(biāo)志，但務(wù)必得到經(jīng)銷(xiāo)商的檢測(cè)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告表明這種原材料符合要求的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)該對(duì)其器皿、標(biāo)識(shí)和生產(chǎn)批號(hào)開(kāi)展目檢給予確定。免檢標(biāo)志理應(yīng)表明原因并有宣布紀(jì)錄。

第十七條 理應(yīng)對(duì)初次購(gòu)置的最開(kāi)始三批原材料全檢達(dá)標(biāo)后，即可對(duì)后面批號(hào)開(kāi)展一部分項(xiàng)目的檢測(cè)，但理應(yīng)按時(shí)開(kāi)展全檢，并與廠商的檢測(cè)報(bào)告較為。理應(yīng)按時(shí)評(píng)定經(jīng)銷(xiāo)商檢測(cè)報(bào)告的穩(wěn)定性、精確性。

第十八條可在棚外儲(chǔ)放的原材料，理應(yīng)儲(chǔ)放在適度器皿中，有清楚的標(biāo)志，并在打開(kāi)和應(yīng)用前理應(yīng)開(kāi)展適度清理。

第十九條必需時(shí)（如長(zhǎng)期性?xún)?chǔ)放或存儲(chǔ)在熱或濕氣大的條件中），理應(yīng)依據(jù)狀況再次評(píng)定原材料的品質(zhì)，明確其適用范圍。

第五章 認(rèn)證

 第二十條理應(yīng)在工藝驗(yàn)證前明確設(shè)備的重要品質(zhì)特性、危害商品主要品質(zhì)特性的核心加工工藝主要參數(shù)、基本生產(chǎn)制造和技術(shù)操縱中的核心加工工藝主要參數(shù)范疇，根據(jù)認(rèn)證證實(shí)加工工藝使用的再現(xiàn)性。

重要品質(zhì)特性和技術(shù)主要參數(shù)通常在產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)或依據(jù)歷史文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)信息明確。

第二十一條 認(rèn)證理應(yīng)包含對(duì)原料藥品質(zhì)（尤其是純凈度和殘?jiān)龋┯兄饕：Φ闹饕獙?shí)際操作。

第二十二條 認(rèn)證的方法：

（一）原料藥生產(chǎn)工藝流程的校驗(yàn)方式一般應(yīng)是前認(rèn)證。因原料藥不常常生產(chǎn)制造、批數(shù)很少或生產(chǎn)工藝流程已經(jīng)有變動(dòng)等緣故，無(wú)法從原料藥的可重復(fù)性生產(chǎn)制造得到現(xiàn)有的數(shù)據(jù)信息時(shí)，可開(kāi)展同歩認(rèn)證。

（二）如沒(méi)有產(chǎn)生因原材料、機(jī)器設(shè)備、系統(tǒng)軟件、設(shè)備或生產(chǎn)工藝流程更改而對(duì)原料藥品質(zhì)有影響的重大變更時(shí)，可除外開(kāi)展回顧性分析認(rèn)證。該驗(yàn)證方式適用以下?tīng)顩r：

1.重要品質(zhì)特性和重要加工工藝參數(shù)均已明確；

2.已設(shè)置適宜的正中間操縱新項(xiàng)目和達(dá)標(biāo)規(guī)范；

3.除實(shí)際操作員工差錯(cuò)或常見(jiàn)故障外，從沒(méi)發(fā)生比較大的加工工藝或設(shè)備不達(dá)標(biāo)的問(wèn)題；

4.已確立原料藥的殘?jiān)鼱顩r。

（三）回顧性分析認(rèn)證的批號(hào)理應(yīng)是認(rèn)證環(huán)節(jié)中有象征性的生產(chǎn)制造批號(hào)，包含不過(guò)關(guān)批號(hào)。理應(yīng)有非常多的批頻次，以證實(shí)加工工藝的平穩(wěn)。必需時(shí)，可以用備用檢測(cè)得到的信息做為回顧性分析認(rèn)證的填補(bǔ)。

第二十三條 認(rèn)證方案：

（一）理應(yīng)依據(jù)制作工藝的復(fù)雜和加工工藝變動(dòng)的類(lèi)型決策工藝驗(yàn)證的運(yùn)作頻次。前認(rèn)證和同歩認(rèn)證通常選用持續(xù)的三個(gè)達(dá)標(biāo)批號(hào)，但在某種情形下，必須越來(lái)越多的批號(hào)才可以確保加工工藝的一致性（如繁雜的原料藥生產(chǎn)工藝流程，或周期時(shí)間較長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝流程）。

（二）工藝驗(yàn)證期內(nèi)，理應(yīng)對(duì)重要加工工藝技術(shù)參數(shù)開(kāi)展監(jiān)管。與品質(zhì)不相干的主要參數(shù)（如與環(huán)保節(jié)能或設(shè)施應(yīng)用有關(guān)操縱的主要參數(shù)），不用納入工藝驗(yàn)證中。

（三）工藝驗(yàn)證理應(yīng)證實(shí)每一種原料藥中的殘?jiān)际窃谝蟮某潭葍?nèi)，并與技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)明確的殘?jiān)潭然蚴侵匾呐R床醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)科學(xué)研究批號(hào)的殘?jiān)鼣?shù)據(jù)信息非常。

第二十四條 清理認(rèn)證：

（一）清理安全操作規(guī)程通常理應(yīng)開(kāi)展認(rèn)證。清理認(rèn)證一般理應(yīng)對(duì)于污染物質(zhì)、常用原材料對(duì)原料藥品質(zhì)有較大風(fēng)險(xiǎn)性的情況及加工工藝流程。

（二）清理安全操作規(guī)程的認(rèn)證理應(yīng)體現(xiàn)機(jī)器設(shè)備現(xiàn)實(shí)的運(yùn)用狀況。假如好幾個(gè)原料藥或正中間商品同用同一機(jī)械設(shè)備生產(chǎn)，且選用同一安全操作規(guī)程開(kāi)展清理的，則可選用有象征性的里面商品或原料藥做為清理認(rèn)證的參照。理應(yīng)依據(jù)溶解性、無(wú)法清洗的水平及其殘余物的程度來(lái)挑選 清理參照，而殘余物的程度則需依據(jù)活力、毒副作用和可靠性明確。

（三）清理認(rèn)證計(jì)劃方案理應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明需清理的目標(biāo)、清理安全操作規(guī)程、采用的清潔液、可接納程度、需監(jiān)管的主要參數(shù)及其檢測(cè)方式。該計(jì)劃方案還應(yīng)該表明試品種類(lèi)（有機(jī)化學(xué)或微生物菌種）、抽樣部位、取樣標(biāo)準(zhǔn)和試品標(biāo)志。專(zhuān)用型生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品品質(zhì)平穩(wěn)的，可選用目檢法明確可接納程度。

（四）取樣標(biāo)準(zhǔn)包含擦拭法、淋冼法或其他方式（如立即萃取原理），以對(duì)不可溶和可溶性殘余物開(kāi)展檢測(cè)。

（五）理應(yīng)選用工作經(jīng)驗(yàn)證的精確度高的統(tǒng)計(jì)分析方法檢驗(yàn)殘余物或污染物質(zhì)。每一種統(tǒng)計(jì)分析方法的檢出限務(wù)必充足靈巧，能檢驗(yàn)殘余物或污染源的程度規(guī)范。理應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)分析方法可實(shí)現(xiàn)的利用率。殘余物的程度規(guī)范理應(yīng)行之有效，并依據(jù)最有毒的殘余物來(lái)明確，可依據(jù)原料藥的藥理學(xué)、毒理學(xué)或生理學(xué)活力來(lái)明確，也可依據(jù)原料藥生產(chǎn)制造中最有毒的成分來(lái)明確。

（六）對(duì)需操縱熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素環(huán)境污染水準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝流程，理應(yīng)在機(jī)器設(shè)備清理認(rèn)證文檔中有詳盡論述。

（七）清理安全操作規(guī)程工作經(jīng)驗(yàn)證后理應(yīng)按認(rèn)證中設(shè)置的檢測(cè)方式按時(shí)開(kāi)展檢測(cè)，確保日常生產(chǎn)制造中安全操作規(guī)程的實(shí)效性。

第六章 文檔

第二十五條 公司應(yīng)該依據(jù)加工工藝規(guī)定、對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害水平、原材料的性能及其對(duì)供貨商的品質(zhì)評(píng)定狀況，明確有效的原材料檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

第二十六條 正中間商品或原料藥生產(chǎn)制造中采用的一些原材料，如加工工藝改性劑、密封圈或其他原材料，很有可能對(duì)品質(zhì)有主要危害時(shí)，也理應(yīng)制訂相對(duì)應(yīng)原材料的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

第二十七條 原料藥的生產(chǎn)制造工藝規(guī)程理應(yīng)包含：

（一）所制造的里面商品或原料藥名字。

（二）標(biāo)著名字和編碼的原材料和正中間設(shè)備的詳細(xì)明細(xì)。

（三）精確闡述每一種原材料或正中間設(shè)備的進(jìn)料量或加料比，包含數(shù)量單位。假如加料量不固定不動(dòng)，理應(yīng)標(biāo)明每一種大批量或產(chǎn)出率的計(jì)算方式。若有書(shū)面通知，可制訂加料量有效變化的范疇。

（四）生產(chǎn)制造地址、關(guān)鍵機(jī)器設(shè)備（型號(hào)規(guī)格及材料等）。

（五）生產(chǎn)制造實(shí)際操作的詳細(xì)描述，包含：

1.實(shí)際操作次序；

2.常用加工工藝技術(shù)參數(shù)的范疇；

3.取樣標(biāo)準(zhǔn)表明，常用原材料、正中間商品及產(chǎn)品的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)；

4.進(jìn)行單獨(dú)流程或全部工藝技術(shù)全過(guò)程的期限（如適用）；

5.按生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)或期限測(cè)算的預(yù)估成品率范疇；

6.必需時(shí)，需遵循的獨(dú)特防范措施、常見(jiàn)問(wèn)題或相關(guān)參考內(nèi)容；

7.可確保正中間商品或原料藥適用范圍的存儲(chǔ)規(guī)定，包含標(biāo)識(shí)、包裝制品和獨(dú)特存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)及其限期。

第七章 企業(yè)生產(chǎn)管理

第二十八條 生產(chǎn)制造實(shí)際操作：

（一）原材料理應(yīng)在適合的前提下稱(chēng)重，以防干擾其適用范圍。稱(chēng)重的設(shè)備理應(yīng)具備與應(yīng)用目地相一致的精密度。

（二）如將原材料散裝后用來(lái)生產(chǎn)制造的，理應(yīng)應(yīng)用恰當(dāng)?shù)纳⒀b器皿。散裝器皿理應(yīng)有標(biāo)志并標(biāo)出以下幾點(diǎn)：

1.原材料的命名或編碼；

2.接受生產(chǎn)批號(hào)或訂單編號(hào)；

3.散裝器皿中原材料的凈重或總數(shù)；

4.必需時(shí)，標(biāo)出復(fù)檢或再次評(píng)定日期。

（三）重要的稱(chēng)重或散裝實(shí)際操作理應(yīng)有核查或有相似的調(diào)節(jié)方式。應(yīng)用前，生產(chǎn)制造工作人員理應(yīng)核查常用原材料恰當(dāng)準(zhǔn)確無(wú)誤。

（四）理應(yīng)將生產(chǎn)過(guò)程中特定步驟的具體收率與預(yù)期收率較為。預(yù)期收率的范疇理應(yīng)依據(jù)過(guò)去的試驗(yàn)棚、研發(fā)或生產(chǎn)制造的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)明確。理應(yīng)對(duì)重要加工工藝步驟收率的偏差開(kāi)展調(diào)研，明確偏差對(duì)相應(yīng)批號(hào)產(chǎn)品品質(zhì)的干擾或潛在性危害。

（五）理應(yīng)遵循工藝規(guī)程中相關(guān)時(shí)限控制的要求。產(chǎn)生偏差時(shí)，理應(yīng)作紀(jì)錄并開(kāi)展點(diǎn)評(píng)。反映終點(diǎn)站或生產(chǎn)加工步驟的進(jìn)行是依據(jù)正中間控制的抽樣和檢測(cè)來(lái)確認(rèn)的，則不適合時(shí)限控制。

（六）需進(jìn)一步生產(chǎn)加工的里面商品理應(yīng)在適合的前提下儲(chǔ)放，保證其適用范圍。

第二十九條 生產(chǎn)制造的正中間控制和抽樣：

（一）理應(yīng)充分考慮所生產(chǎn)制造原輔料的特點(diǎn)、反應(yīng)類(lèi)型、加工工藝步驟對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)危害的尺寸等要素來(lái)明確控制規(guī)范、檢測(cè)種類(lèi)和范疇。早期制造的正中間控制嚴(yán)苛水平可較低，越貼近最后工藝流程（如分離出來(lái)和提純）正中間控制越嚴(yán)苛。

（二）有資格的制造單位工作人員可開(kāi)展正中間控制，并可在質(zhì)量控制單位事前準(zhǔn)許的范疇內(nèi)對(duì)生產(chǎn)制造實(shí)際操作開(kāi)展需要的調(diào)節(jié)。在調(diào)整流程中產(chǎn)生的正中間控制檢測(cè)結(jié)果超標(biāo)準(zhǔn)通常不用開(kāi)展調(diào)研。

（三）理應(yīng)制訂安全操作規(guī)程，詳盡要求正中間設(shè)備和原輔料的取樣標(biāo)準(zhǔn)。

（四）應(yīng)當(dāng)安全操作規(guī)程開(kāi)展抽樣，取樣后試品密封性完好無(wú)損，避免所出的里面設(shè)備和原輔料試品被環(huán)境污染。

第三十條 病毒感染的除去或消滅：

（一）應(yīng)當(dāng)工作經(jīng)驗(yàn)證的操作程序開(kāi)展病毒感染除去和消滅。

（二）理應(yīng)采用必需的對(duì)策，防止病毒除去和消滅實(shí)際操作后很有可能的病原體環(huán)境污染。存放同業(yè)實(shí)際操作棚理應(yīng)與其他實(shí)際操作棚分離，并設(shè)單獨(dú)的空氣凈化系統(tǒng)系統(tǒng)軟件。

（三）同一機(jī)器設(shè)備通常不可用以不一樣商品或同一產(chǎn)品不一樣時(shí)期的提純實(shí)際操作。假如采用同一機(jī)器設(shè)備，理應(yīng)采用恰當(dāng)?shù)那謇砗拖敬胧乐共《靖鶕?jù)機(jī)器設(shè)備或自然環(huán)境由上次提純實(shí)際操作帶到后面提純實(shí)際操作。

第三十一條原輔料或正中間設(shè)備的混和：

（一）此條中的混和指將合乎同一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的原輔料或正中間商品合拼，以獲得均一設(shè)備的加工工藝全過(guò)程。將來(lái)源于同一批的各一部分商品（好似一結(jié)晶體生產(chǎn)批號(hào)的里面商品分多次離心式）在制造中開(kāi)展合拼，或?qū)⒑枚鄠€(gè)批號(hào)的里面商品統(tǒng)一在一起作進(jìn)一步生產(chǎn)加工，可做為生產(chǎn)工藝流程的構(gòu)成部分，不視作混和。

（二）不可將不過(guò)關(guān)批號(hào)與其他達(dá)標(biāo)批號(hào)混和。

（三）擬混合的每次商品均理應(yīng)按規(guī)定的技術(shù)生產(chǎn)制造、獨(dú)立檢測(cè)，并滿(mǎn)足相對(duì)應(yīng)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

（四）混和實(shí)際操作可包含：

1.將多個(gè)小批號(hào)混和以提升大批量；

2.將同一原輔料的多批零頭商品混和變成一個(gè)批號(hào)。

（五）混和全過(guò)程理應(yīng)進(jìn)行控制并有詳細(xì)紀(jì)錄，混和后的批號(hào)理應(yīng)開(kāi)展檢測(cè)，確定其合乎檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）混和的批紀(jì)錄理應(yīng)可以上溯到參加混和的每一個(gè)獨(dú)立批號(hào)。

（七）化學(xué)性質(zhì)尤為重要的原輔料（如用以?xún)?nèi)服液體中藥制劑或混懸劑的原輔料），其混和加工工藝?yán)響?yīng)開(kāi)展認(rèn)證，驗(yàn)證包含證實(shí)混和批號(hào)的品質(zhì)均一性及對(duì)重要特點(diǎn)（如粒度遍布、松相對(duì)密度和堆密度）的檢驗(yàn)。

（八）混和很有可能對(duì)設(shè)備的可靠性造成不良干擾的，理應(yīng)對(duì)最后混和的批號(hào)開(kāi)展可靠性調(diào)查。

（九）混和批號(hào)的有效期限理應(yīng)依據(jù)參加混和的最開(kāi)始批號(hào)商品的生產(chǎn)制造日期明確。

第三十二條生產(chǎn)制造批號(hào)的劃定標(biāo)準(zhǔn)：

（一）規(guī)模性的原輔料，在一定間隔時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)制造的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)商品為一批。

（二）間歇性生產(chǎn)制造的原輔料，可由一定數(shù)目的商品經(jīng)最終混和所得的的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)商品為一批。

第三十三條  環(huán)境污染的控制：

（一）同一正中間商品或原輔料的殘余物帶到后面多個(gè)批號(hào)中的，理應(yīng)嚴(yán)苛控制。帶到的殘余物不可引進(jìn)溶解物或微生物菌種環(huán)境污染，也不能對(duì)原輔料的殘?jiān)椴荚斐刹涣嘉：Α?

（二）生產(chǎn)制造實(shí)際操作理應(yīng)可以避免正中間商品或原輔料被其他原材料環(huán)境污染。

（三）原輔料特制后的實(shí)際操作，理應(yīng)需注意避免環(huán)境污染。

第三十四條 原輔料或正中間設(shè)備的包裝：

（一）器皿理應(yīng)可以維護(hù)正中間設(shè)備和原輔料，使其在輸送和要求的存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)下不質(zhì)變、不會(huì)受到環(huán)境污染。器皿不可因與設(shè)備產(chǎn)生反映、釋放出來(lái)化學(xué)物質(zhì)或吸咐功效而危害正中間商品或原輔料的品質(zhì)。

（二）理應(yīng)對(duì)器皿開(kāi)展清理，如正中間商品或原輔料的特性有需要時(shí)，還理應(yīng)開(kāi)展消毒殺菌，保證其適用范圍。

（三）應(yīng)當(dāng)安全操作規(guī)程對(duì)可以循環(huán)使用的玻璃容器開(kāi)展清理，并除去或涂毀器皿上原來(lái)的標(biāo)識(shí)。

（四）理應(yīng)對(duì)需運(yùn)輸?shù)睦锩嫔唐坊蛟o料的器皿采用恰當(dāng)?shù)姆庋b形式對(duì)策，有利于發(fā)覺(jué)封裝形式情況的轉(zhuǎn)變。

第八章 不過(guò)關(guān)正中間商品或原輔料的解決

第三十五條 不過(guò)關(guān)的里面設(shè)備和原輔料可按第三十六條、第三十七條的標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展返工或再次生產(chǎn)加工。不過(guò)關(guān)原材料的最后解決狀況理應(yīng)有紀(jì)錄。

第三十六條 返工：

（一）不符技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的里面商品或原輔料可反復(fù)明確生產(chǎn)工藝流程中的步驟，開(kāi)展重結(jié)晶等其他物理學(xué)、有機(jī)化學(xué)解決，如水蒸氣蒸餾、過(guò)慮、層析、破碎方式。

（二）大部分批號(hào)都需要做好的返工，理應(yīng)做為一個(gè)加工工藝步驟納入基本的生產(chǎn)工藝流程中。

（三）除已納入基本加工工藝的返工外，理應(yīng)對(duì)將未反映的原材料回到至某一加工工藝步驟并反復(fù)開(kāi)展化學(xué)變化的返工開(kāi)展評(píng)定，保證正中間商品或原輔料的品質(zhì)未遭受轉(zhuǎn)化成副產(chǎn)品和過(guò)多生成物的不良危害。

（四）經(jīng)正中間控制檢驗(yàn)說(shuō)明某一加工工藝步驟并未進(jìn)行，仍可按一切正常加工工藝再次實(shí)際操作，不屬于返工。

第三十七條再次生產(chǎn)加工：

（一）理應(yīng)對(duì)再次生產(chǎn)加工的批號(hào)開(kāi)展評(píng)定、檢測(cè)及必需的可靠性調(diào)查，并有完善的資料和紀(jì)錄，證實(shí)再次生產(chǎn)加工后的商品與原加工工藝制造的產(chǎn)品品質(zhì)同樣?？蛇x用同歩認(rèn)證的形式明確再次生產(chǎn)加工的安全操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。

（二）應(yīng)當(dāng)工作經(jīng)驗(yàn)證的操作程序開(kāi)展再次生產(chǎn)加工，將再次生產(chǎn)加工的每一個(gè)批號(hào)的殘?jiān)椴寂c一切正常加工工藝制造的批號(hào)開(kāi)展較為?；緳z測(cè)方式不能表明再次生產(chǎn)加工批號(hào)特點(diǎn)的，還理應(yīng)選用其它的方式。

第三十八條原材料和有機(jī)溶劑的回收利用：

（一）回收生成物、正中間商品或原輔料（如從水解液或滲瀝液中回收利用），理應(yīng)有經(jīng)準(zhǔn)許的回收利用安全操作規(guī)程，且回收利用的原材料或商品合乎與預(yù)訂主要用途相一致的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

（二）有機(jī)溶劑可以回收利用。回收的有機(jī)溶劑在同種類(lèi)同樣或差異的加工工藝步驟中再次應(yīng)用的，理應(yīng)對(duì)回收利用全過(guò)程開(kāi)展控制和檢測(cè)，保證回收利用的有機(jī)溶劑合乎適度的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)?；厥绽玫挠袡C(jī)溶劑用以其他種類(lèi)的，理應(yīng)證實(shí)不容易對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)有不良危害。

（三）未采用過(guò)和收購(gòu)的溶液混和時(shí)，理應(yīng)有充足的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)說(shuō)明其對(duì)加工工藝的適用范圍。

（四）回收利用的水解液和有機(jī)溶劑及其其他回收利用物品的回收利用與應(yīng)用，理應(yīng)有詳細(xì)、追朔的紀(jì)錄，并按時(shí)檢驗(yàn)殘?jiān)?

第九章 質(zhì)量控制

第三十九條 原輔料檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)包含對(duì)雜物的控制（如有機(jī)化學(xué)殘?jiān)?、有機(jī)物殘?jiān)堄嘤袡C(jī)溶劑）。原輔料有微生物菌種或細(xì)菌內(nèi)毒素控制規(guī)定的，還理應(yīng)制訂對(duì)應(yīng)的程度規(guī)范。

第四十條 按可控的基本生產(chǎn)工藝流程生產(chǎn)制造的每一種原輔料理應(yīng)有殘?jiān)鼨n案資料。殘?jiān)鼨n案資料理應(yīng)敘述商品中具有的已經(jīng)知道和不明的殘?jiān)鼱顩r，標(biāo)明觀查到的每一殘?jiān)谋鎰e或定性研究指標(biāo)值（如保存期）、殘?jiān)煞址懂?，及其已確定殘?jiān)念?lèi)型（如有機(jī)化學(xué)殘?jiān)⒂袡C(jī)物殘?jiān)?、有機(jī)溶劑）。殘?jiān)椴家话闩c原輔料的生產(chǎn)工藝流程和常用開(kāi)始原材料相關(guān)，從綠色植物或動(dòng)物組織制取的原輔料、發(fā)醇生產(chǎn)制造的原輔料的殘?jiān)鼨n案資料通常不一定有殘?jiān)季謭D。

第四十一條 理應(yīng)按時(shí)將商品的殘?jiān)饰霾牧吓c申請(qǐng)注冊(cè)申請(qǐng)材料中的殘?jiān)鼨n案資料，或與往常的殘?jiān)鼣?shù)據(jù)信息相較為，查清原材料、機(jī)器設(shè)備運(yùn)作主要參數(shù)和制作工藝的變動(dòng)而致原輔料品質(zhì)的轉(zhuǎn)變。

第四十二條 原輔料的不斷可靠性調(diào)查：

（一）可靠性考查試品的包裝方式和外包裝材料理應(yīng)與發(fā)售商品同樣或差不多。

（二）一切正常大批量生產(chǎn)的最開(kāi)始三批商品理應(yīng)納入不斷可靠性調(diào)查方案，以進(jìn)一步確定有效期限。

（三）有效期短的原輔料，在開(kāi)展不斷可靠性調(diào)查時(shí)盡可能提升檢測(cè)次數(shù)。

第十章 選用傳統(tǒng)的發(fā)醇加工工藝生產(chǎn)制造原輔料的特別要求

第四十三條 選用傳統(tǒng)的發(fā)醇加工工藝生產(chǎn)制造原輔料的需要在生產(chǎn)過(guò)程中采用避免物破壞的對(duì)策。

第四十四條 加工工藝控制理應(yīng)關(guān)鍵考慮到以下幾點(diǎn)：

（一）工作中菌苗的維護(hù)保養(yǎng)。

（二）注射和增加塑造的控制。

（三）發(fā)醇?xì)v程中重要加工工藝技術(shù)參數(shù)的監(jiān)管。

（四）菌體生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)出率的監(jiān)管。

（五）搜集和提純加工工藝全過(guò)程需維護(hù)正中間設(shè)備和原輔料不會(huì)受到環(huán)境污染。

（六）在恰當(dāng)?shù)纳a(chǎn)制造環(huán)節(jié)開(kāi)展微生物菌種環(huán)境污染水準(zhǔn)監(jiān)管，必需時(shí)開(kāi)展細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。

第四十五條 必需時(shí)，理應(yīng)認(rèn)證培養(yǎng)液、寄主蛋清、其他與加工工藝、商品相關(guān)的殘?jiān)臀廴驹吹那宄龑?shí)際效果。

第四十六條 菌苗的維護(hù)保養(yǎng)和記載的儲(chǔ)存：

（一）僅有經(jīng)認(rèn)證的工作人員方能進(jìn)到菌苗儲(chǔ)放的場(chǎng)地。

（二）菌苗的存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)可以維持菌苗生長(zhǎng)發(fā)育工作能力做到標(biāo)準(zhǔn)水準(zhǔn)，并避免環(huán)境污染。

（三）菌苗的運(yùn)用和儲(chǔ)存標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)有紀(jì)錄。

（四）理應(yīng)對(duì)菌苗按時(shí)監(jiān)管，以確認(rèn)其適用范圍。

（五）必需時(shí)理應(yīng)開(kāi)展菌苗辨別。

第四十七條 菌苗塑造或發(fā)醇：

（一）在無(wú)菌技術(shù)前提下加上細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)液、緩沖溶液和汽體，理應(yīng)選用密閉式或封閉系統(tǒng)。原始器皿注射、轉(zhuǎn)種或投料（培養(yǎng)液、緩沖溶液）應(yīng)用存放同業(yè)器皿實(shí)際操作的，理應(yīng)有控制對(duì)策防止環(huán)境污染。

（二）當(dāng)微生物菌種環(huán)境污染對(duì)原輔料品質(zhì)有影響時(shí)，存放同業(yè)器皿的實(shí)際操作理應(yīng)在恰當(dāng)?shù)目刂谱匀画h(huán)境下開(kāi)展。

（三）實(shí)際操作員工理應(yīng)衣著適合的工作服裝，并在解決培養(yǎng)液時(shí)采用獨(dú)特的防護(hù)措施。                                                              

（四）理應(yīng)對(duì)重要加工工藝主要參數(shù)（如溫度、pH值、拌和速率、換氣量、工作壓力）開(kāi)展監(jiān)管，確保與要求的加工工藝一致。必需時(shí)，還應(yīng)該對(duì)菌體生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)出率開(kāi)展監(jiān)管。

（五）必需時(shí)，發(fā)酵設(shè)備理應(yīng)清理、消毒殺菌或殺菌。

（六）菌苗培養(yǎng)液應(yīng)用前理應(yīng)殺菌。

（七）理應(yīng)制訂檢測(cè)各工藝流程微生物菌種環(huán)境污染的安全操作規(guī)程，并要求所采用的對(duì)策，包含評(píng)定微生物菌種環(huán)境污染對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害，明確清除環(huán)境污染使機(jī)器設(shè)備修復(fù)到常規(guī)的制造標(biāo)準(zhǔn)。解決被破壞的生產(chǎn)制造原材料時(shí)，理應(yīng)對(duì)發(fā)醇?xì)v程中查出的外源性微生物菌種開(kāi)展辨別，必需時(shí)評(píng)定其對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害。

（八）理應(yīng)儲(chǔ)存全部微生物菌種環(huán)境污染和處置的紀(jì)錄。

（九）拆換種類(lèi)生產(chǎn)制造時(shí)，理應(yīng)對(duì)清理后的同用機(jī)器設(shè)備完成需要的檢驗(yàn)，將交叉式環(huán)境污染的安全風(fēng)險(xiǎn)下降到最少水平。

第四十八條 獲得、分離出來(lái)和提純：

（一）獲得流程中的粉碎后去除菌體或菌體殘片、搜集菌體成分的實(shí)際操作棚和使用機(jī)器設(shè)備的設(shè)計(jì)方案，理應(yīng)可以將環(huán)境污染風(fēng)險(xiǎn)性下降到最少水平。

（二）包含菌體消滅、菌體殘片或培養(yǎng)液成分除去以?xún)?nèi)的獲得及提純，理應(yīng)制訂對(duì)應(yīng)的安全操作規(guī)程，采取一定的有效措施降低設(shè)備的生物降解和環(huán)境污染，確保所得的商品具備連續(xù)平穩(wěn)的品質(zhì)。

（三）分離出來(lái)和提純選用存放同業(yè)實(shí)際操作的，其自然環(huán)境理應(yīng)可以確保產(chǎn)品品質(zhì)。

（四）機(jī)器設(shè)備用以好幾個(gè)商品的獲得、分離出來(lái)、提純時(shí)，理應(yīng)提升對(duì)應(yīng)的控制方法，如應(yīng)用專(zhuān)門(mén)的層析介質(zhì)或開(kāi)展附加的檢測(cè)。

第十一章 專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)

第四十九條 以下專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)含意是：

（一）傳統(tǒng)式發(fā)醇

指運(yùn)用自然出現(xiàn)的細(xì)菌或用傳統(tǒng)的方式（如輻照度或化學(xué)誘變）改進(jìn)的細(xì)菌來(lái)生產(chǎn)制造原輔料的加工工藝。用“傳統(tǒng)式發(fā)醇”生產(chǎn)制造的原輔料通常是小分子水商品，如抗菌素、碳水化合物、維他命和糖原。

（二）非無(wú)菌檢測(cè)原輔料

法律規(guī)定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢測(cè)檢查項(xiàng)目的原輔料。

（三）重要品質(zhì)特性

指某類(lèi)物理學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分子生物學(xué)或微生物學(xué)的特性，理應(yīng)有適度程度、范疇或遍布，確保預(yù)估的產(chǎn)品品質(zhì)。

（四）加工工藝改性劑

在原輔料或正中間商品生產(chǎn)制造中起協(xié)助功效、自身不參加有機(jī)化學(xué)或分子生物學(xué)反映的原材料（如硅藻土助濾劑、活性碳，但不包括有機(jī)溶劑）。

（五）水解液

結(jié)晶體或分離出來(lái)后余下的殘余液。

新版本GMP規(guī)范歸納如下所示：

GMP規(guī)范:藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)(2010年修定)原文

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則1-無(wú)菌檢測(cè)藥物

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則2-原輔料

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則3-生物制藥

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則4-血制品

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理標(biāo)準(zhǔn)附則5-藥物制劑

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